Wahrscheinlich besaß der Dom bereits im 14. Jahrhundert eine Orgel. Im Jahre 1604 wurde ein Neubau der alten, völlig unbrauchbar gewordenen nötig. Die Arbeiten führte Martin Grabow aus. 1646 erfolgte eine Erneuerung des Instrumentes. Nachdem die alte Orgel im Jahre 1722 durch einen Blitz zerstört worden war, schuf zwischen 1722 und 1725 der bedeutendste märkische Orgelbauer des 18. Jahrhunderts, Joachim Wagner (1690 - 1749), eine neue. Als Fertigstellungsjahr sieht Wagner selbst das Jahr 1723 an. Die Abnahme der Orgelbauarbeiten und letzte Nachintonierungen fanden im Jahr 1725 statt. Das Domstift Brandenburg feiert im Jahr 2023 "300 Jahre Wagner-Orgel".

Die Kosten beliefen sich auf 2.180 Taler bei freier Logis und Antransport der Werkzeuge und Materialien. Am 18. Juli 1725 erfolgte die Orgelabnahme, die zur vollsten Zufriedenheit verlief. Wagners Instrumente zeigen einen ausgeprägten Personalstil von großer klanglicher Farbigkeit. Nach Lehrjahren bei Christoph Treutmann dem Älteren und Gottfried Silbermann schuf Wagner insgesamt 51 Instrumente. Die Orgel im Brandenburger Dom ist heute nicht nur das größte erhaltene Instrument Joachim Wagners, sondern mit ihren 29 originalen und insgesamt 33 Registern samt der erhaltenen technischen Substanz diejenige Orgel, die über den weitaus größten historischen Bestand aller „erhaltenen“ Wagner-Orgeln verfügt. Der Klangreichtum und die Klangschönheit des Instruments im Raum gehören ohne Zweifel zum Bedeutendsten, was die Orgelbaugeschichte je hervorgebracht hat.

Die Disposition der Wagner-Orgel wurde insbesondere im 19. Jahrhundert geringfügig geändert und manche Stimmen dem Zeitgeschmack angepasst oder gar entfernt. Aus heutiger Sich ist es ein absoluter Glücksfall, dass wohl einerseits nie genügend Gelder vorhanden waren, um einen Neubau oder umfangreichere Dispositionsänderungen durchzuführen, andererseits schon im ersten Weltkrieg erkannt wurde, welchen historischen Schatz die Domorgel darstellt. So schreibt in seiner Begutachtung der Berliner Orgelsachverständige Reinhold Kurth 1917: „Es gibt nur noch wenige Orgeln in Deutschland, auf welchen man die Tonschöpfungen Seb. Bachs so zu Gehör bringen kann, wie sie dem Meister selbst vorgeschwebt haben. Wir sind es deshalb einer späteren Generation schuldig, das Werk möglichst in seiner ursprünglichen Eigenart zu erhalten“. Das Einschmelzen von Pfeifenmaterial zu Kriegszwecken konnte verhindert werden. 1944 wurde das Werk kriegsbedingt in der Krypta eingelagert. 1947 wurde die Orgel wieder aufgebaut.

Die Änderungen in der Disposition wurden bereits 1951 bzw. 1965/1966 durch die Firma Schuke (Potsdam) rückgängig gemacht. Schließlich erfolgten Restaurierungsarbeiten 1997 bis 1999, die Intonierung, Mensurierung und historische Temperierung (nach Bach/Kellner) nach heutigem Auswertungsstand der Quellen fortbildlich in den Originalzustand zurück setzten.

Die Disposition:

I Hauptwerk C, D–c3

Principal 8’

Bordun 16’

Viola di Gamba 8’

Rohrflöte 8’

Quintadena 8’

Octav 4’

Spitzflöte 4’

Quinta 3’

Octav 2’

Cornett V

Scharff V

Cimbel III

Trompete 8’

II Oberwerk C, D–c3

Principal 8’

Quintadena 16’

Salicional 8’

Gedackt 8’

Octav 4’

Rohrflöte 4’

Nassat 3’

Octav 2’

Tertia 2’

Sifflöte 1’

Mixtur IV

Vox humana 8’

Pedal C, D–c1

Principal 16’

Violon 16’

Gemshorn 8’

Quinta 6’

Octav 4’

Mixtur VI

Posaune 16’

Trompete 8’

Spielhilfen: Tremulant, Cymbelsterne

Koppel: II/I, mechanische Tasten- und Registertraktur

Temperierung: nach „Bach/Kellner“